Az első Orient Express - a nevet hivatalosan csak 1891-től használták - 1883. június 5-én indult Párizsból és több mint 2500 kilométer megtétele után, két és fél nap múlva ért a Giurgiu-ba.

A Párizs és Bécs közötti gyorsvonatok az 1880-as évek elején már – Budapesten és Orsován át – Bukarestig közlekedtek, ennek nyomán vetődött fel a gondolat Georges Nagelmackers belga bankárban, hogy az általa alapított Nemzetközi Vasúti és Hálókocsi Társaság (CIWL) a kor arisztokráciájának és kalandvágyó pénzembereinek minden igényét kielégítő luxusjáratot indítson a mesés kelet, Isztambul felé.

A belga üzletembert az Egyesült Államokban tett utazásain nyűgözték le a minden kényelemmel ellátott Pullmann-hálókocsik, és cége számára is hasonló, amerikai mintára készült, forgóvázas étkező- és hálókocsikat szerzett be.

Az első Orient Express (a nevet hivatalosan csak 1891-től használták) 1883. június 5-én indult Párizsból és több mint 2500 kilométer megtétele után, két és fél nap múlva ért a Giurgiu-ba.

Az utasok innen hajón keltek át a Dunán a bulgáriai Ruszéba, ahonnan újabb hét órát vonatoztak Várnáig, az út 15 órás tengeri hajózás után Isztambulban ért véget. A hajóutat is beleértve 3186 kilométer megtétele 83 és fél órát vett igénybe.

A kocsikban egyszerű gőzfűtés volt, a hálókban kezdetben gyertyával világítottak, ezt később felváltotta a gázvilágítás. Az Orienttel utazni nemcsak az átszállás miatt volt viszontagságos, olykor dunai árvíz, földcsuszamlás és hóakadály is késleltette a szerelvényt, 1891-ben egyszer rablók támadtak a luxusvonatra, és csak váltságdíj fejében engedték szabadon foglyaikat.

Az expressz első öt évében a Strasbourg–Stuttgart–München–Bécs–Budapest–Temesvár–Orsova–Bukarest–Várna útvonalon haladt. 1884-re elkészült a Budapest–Zimony–Belgrád, majd 1888-ra a Belgrád–Nis–Szófia vasúti pályaszakasz.

Az első közvetlen, átszállás nélküli járat 1888. augusztus 11-én ért Isztambulba, a menetidő 67 óra 35 percre rövidült.

Az expressz az első világháborúig élte fénykorát. Uralkodók, politikusok is igénybe vették a pompával felszerelt kocsikat, mint például Ferdinánd bolgár cár, Daniló montenegrói trónörökös és Ranai maharadzsa az összes feleségével.

Az első világháború után már három Orient Express is közlekedett: a hagyományos útvonal mellett a Simplon Orienttel Párizsból az Alpokon át Lausanne, Milánó, Velence, Belgrád és Szófia érintésével lehetett eljutni a török fővárosba, az 1930-ban indult Arlberg Orient két végállomása London és Athén volt, a szerelvény Párizst, Zürichet, Innsbruckot, Bécset, Budapestet és Belgrádot érintette.

Az Orient Express a második világháború után elvesztette luxusjellegét. A vasfüggöny leereszkedése után a kommunista országok saját, másodosztályú kocsikat is kapcsoltak a szerelvényekhez, amelyek útvonala egyre rövidült.

A vonat 1977-ben haladt végig utoljára Párizs és Isztambul között, az 1990-es évek végére Bukarestig, majd csak Budapestig, 2001-től Bécsig járt, 2007 és 2009 között már csak Strasbourg és Bécs között szállított utasokat.

Az évek során az Orient Expressz elnevezést több üzemeltető és vasútvonal is használta.

Az 1982-től közlekedő Venice-Simplon Orient Expressen Londonból kiindulva Velencéig lehet eljutni fényűző körülmények között, a nosztalgia járat időnként a Keleti pályaudvarra is befut. A járatot 2024-től az Egyesült Királyság EU-ból történt kilépése (Brexit) miatt átalakítják, megszüntetve a brit szakaszt.

2024-től egy másik járatot is indítanak Orient Express La Dolce Vita néven, amely nyolc különböző útvonalon közlekedik majd olaszországi városokba.

A luxusvonat a populáris kultúra része lett. Már Bram Stoker Drakula című regényében ezzel utaznak az Erdélyből Angliába tartó vámpír üldözői, az Oroszországból szeretettel című James Bond-filmben ezzel menekül el a 007-es ügynök Isztambulból.

A luxusvonat Agatha Christie képzeletét is megragadta, a krimik királynője 1929-ben utazott a luxusvonattal, és egy isztambuli szállodában vetette papírra a Gyilkosság az Orient Expresszen című regényét. Az 1934-ben megjelent műből 1974-ben Sidney Lumet, 2017-ben pedig Kenneth Branagh forgatott filmet a legnagyobb sztárok főszereplésével.